นายนิพนธ์ เข้าสู่วงการเมืองได้เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรครั้งแรก ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2529 และได้รับการเลือกตั้งอีกหลายสมัย เคยดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง[1] และ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์ กระทั่งในปี พ.ศ. 2537 ขณะดำรงตำแหน่งเป็น รัฐมนตรีว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์ นายนิพนธ์ถูก พรรคชาติไทย ในฐานะพรรคฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎร โจมตีกรณีเกิดทุจริตในการแจกเอกสารสิทธิ ส.ป.ก.4-01 พร้อมกับนายสุเทพ เทือกสุบรรณ รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์ ในขณะนั้น นายนิพนธ์ได้แสดงความรับผิดชอบ ด้วยการลาออกจากตำแหน่งรัฐมนตรี แต่พรรคฝ่ายค้านยังคงนำมาเป็นประเด็นเปิดอภิปรายไม่ไว้วางใจรัฐบาล เป็นเหตุให้นายชวน หลีกภัย นายกรัฐมนตรี ประกาศยุบสภาก่อนมีการลงมติ

แม้ว่านับตั้งแต่ถูกโจมตีในปี พ.ศ. 2537 นายนิพนธ์จะไม่เคยถูกฟ้องร้อง ดำเนินคดีในชั้นศาลเกี่ยวกับกรณี ส.ป.ก. 4-01 แต่อย่างใดจนถึงปัจจุบัน แต่ยังคงมีการนำกรณีดังกล่าวมาอ้างอิง เพื่อโจมตีทางการเมืองต่อ พรรคประชาธิปัตย์ มาโดยตลอด

ในปี พ.ศ. 2540 หลังการลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีของพลเอกชวลิต ยงใจยุทธ และพรรคประชาธิปัตย์สามารถกลับขั้วการเมืองจัดตั้งรัฐบาล นายนิพจน์ได้ดำรงตำแหน่ง เลขาธิการนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลชวน หลีกภัย ต่อมาปลายปี พ.ศ. 2551 นายนิพนธ์ได้กลับมาดำรงตำแหน่ง เลขาธิการนายกรัฐมนตรี อีกครั้งในรัฐบาลอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ เมื่อพรรคประชาธิปัตย์สามารถกลับขั้วการเมืองจัดตั้งรัฐบาล ในการดำรงตำแหน่งครั้งนี้นายนิพนธ์ได้รับความสนใจจากสื่อมวลชนอีกครั้ง เมื่อพยายามขับรถฝ่าคนกลุ่มเสื้อแดงที่หน้ากระทรวงมหาดไทย แต่ถูกรุมทุบรถและทำร้ายร่างกายโดยกลุ่มคนเสื้อแดง ในวันที่ 12 เมษายน พ.ศ. 2552

ต่อมา นายนิพนธ์ได้ลาออกจากตำแหน่งเลขาธิการนายกรัฐมนตรี เหตุเนื่องจากไม่พอใจเรื่องการแต่งตั้งผู้บัญชาการตำรวจแห่งชาติ ทั้งนี้นายนิพนธ์ให้การสนับสนุน พลตำรวจเอก จุมพล มั่นหมาย แต่นายอภิสิทธิ์ ให้การสนับสนุน พล.ต.อ.ปทีป ตันประเสริฐ และแต่งตั้งให้ พล.ต.อ.ปทีป เป็นรักษาการผู้บัญชาการตำรวจแห่งชาติในที่สุด[2]